凍干粉的灌裝工序是藥品生產(chǎn)過程中無菌要求最嚴(yán)苛的環(huán)節(jié)。由于產(chǎn)品通常采用非最終滅菌工藝，其無菌保證依賴于生產(chǎn)過程的嚴(yán)格控制。任何微小的疏忽都可能導(dǎo)致整批產(chǎn)品報廢，甚至引發(fā)嚴(yán)重的藥品安全事件。本報告旨在梳理凍干粉灌裝線在生產(chǎn)全過程中的關(guān)鍵注意事項，確保生產(chǎn)操作規(guī)范、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定及人員設(shè)備安全。

二、 生產(chǎn)前準(zhǔn)備

生產(chǎn)前的充分準(zhǔn)備是確保灌裝順利進(jìn)行的基礎(chǔ)，必須嚴(yán)格執(zhí)行雙人復(fù)核制度。

1.環(huán)境與設(shè)施確認(rèn)

潔凈度狀態(tài)： 確認(rèn)灌裝室溫度（通常18℃-26℃）、相對濕度（45%-65%）及壓差符合規(guī)定。灌裝環(huán)境的局部區(qū)域必須維持動態(tài)潔凈度標(biāo)準(zhǔn)。

清場檢查： 檢查上一批次清場合格證是否在有效期內(nèi)，確認(rèn)無上批次生產(chǎn)遺留物。

傳遞窗消毒：開啟傳遞窗紫外燈對進(jìn)入物品進(jìn)行消毒。

2.設(shè)備與工器具檢查

設(shè)備狀態(tài)： 確認(rèn)西林瓶灌裝機(jī)、膠塞分裝機(jī)等處于“已清潔"及“已滅菌"狀態(tài)，且在有效期內(nèi)。

運行測試： 開機(jī)前進(jìn)行空載運行測試，檢查機(jī)器運轉(zhuǎn)是否正常，有無異常噪音，電源氣源連接是否正常。

灌裝精度校準(zhǔn)： 在生產(chǎn)前及生產(chǎn)過程中，需定期使用電子天平對灌裝裝量進(jìn)行校準(zhǔn)和確認(rèn)。

3.物料確認(rèn)

質(zhì)量檢查： 加料前，必須檢查藥液、膠塞、西林瓶的質(zhì)量，確保無雜質(zhì)、無破損、無異物。

狀態(tài)標(biāo)識： 確認(rèn)所有物料均經(jīng)過滅菌處理，且有明確的合格標(biāo)識。

三、 生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵控制點

生產(chǎn)過程中，操作人員需保持高度專注，嚴(yán)格遵守標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）。

1.無菌操作規(guī)范

人員干預(yù)最小化： 在層流保護(hù)下進(jìn)行操作，盡量減少人員在灌裝區(qū)的走動和大幅度動作，避免破壞單向流。

無菌屏障： 若使用限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS），必須嚴(yán)格遵守其操作規(guī)范，手套破損需立即更換并消毒。

物料流轉(zhuǎn)： 確保已滅菌物品與未滅菌物品嚴(yán)格分開，防止混淆。

2.灌裝與半壓塞操作

裝量控制： 密切監(jiān)控灌裝裝量，防止因機(jī)械故障導(dǎo)致裝量差異過大。建議建立在線稱重或高頻次抽樣檢查機(jī)制。

半壓塞質(zhì)量： 監(jiān)控膠塞的理塞和半壓塞情況，防止膠塞破損、歪斜或掉塞。

暫停與恢復(fù)： 若生產(chǎn)過程中發(fā)生暫停（如設(shè)備卡頓），需評估暫停時間對藥液穩(wěn)定性的影響?；謴?fù)生產(chǎn)時，可能需要排放部分藥液以確保無菌和質(zhì)量。

3.環(huán)境動態(tài)監(jiān)測

實時監(jiān)控： 生產(chǎn)過程中需對懸浮粒子、浮游菌、沉降菌進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測。

壓差報警： 密切關(guān)注壓差表，一旦壓差異?；驁缶?，需立即采取糾偏措施。

4.異常情況處理

倒瓶/爆瓶： 發(fā)生倒瓶或爆瓶時，必須在層流保護(hù)下，使用專用工具清理碎屑，并將受影響區(qū)域的相鄰瓶子剔除。

設(shè)備故障： 發(fā)生設(shè)備故障需維修時，若維修時間較長或涉及開門操作，需評估對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，必要時停止灌裝或?qū)κ苡绊懏a(chǎn)品進(jìn)行隔離評估。

四、人員安全與防護(hù)

在確保產(chǎn)品質(zhì)量的同時，必須保障操作人員的人身安全。

1.個人防護(hù)裝備（PPE）

操作人員必須穿戴無菌潔凈服、口罩、手套、護(hù)目鏡等。

在處理化學(xué)藥品（如消毒劑、藥液）時，必須佩戴防濺射護(hù)目鏡和耐化學(xué)腐蝕手套。

2.操作安全

雙人復(fù)核： 涉及高風(fēng)險操作（如下架、化學(xué)藥品配制）必須由雙人完成，一人操作，一人復(fù)核。

機(jī)械安全： 嚴(yán)禁在設(shè)備運行時打開防護(hù)罩或把手伸入運轉(zhuǎn)部件中。嚴(yán)禁帶電插拔電源或調(diào)整氣壓。

工具管理： 維修或操作工具應(yīng)放置在指定位置，防止遺落在設(shè)備中或掉落造成傷害。

五、 生產(chǎn)結(jié)束與清場

1.設(shè)備清潔

生產(chǎn)結(jié)束后，及時清除設(shè)備內(nèi)殘留的藥液和膠塞。

嚴(yán)格按照清洗規(guī)程對灌裝針頭、泵體、軌道等進(jìn)行清洗和消毒。

注意： 清洗時嚴(yán)禁直接用水槍沖洗電氣元件。

2.物料與記錄

統(tǒng)計并退庫剩余物料，計算物料平衡。

如實、完整地填寫批生產(chǎn)記錄，確保數(shù)據(jù)可追溯。

六、 總結(jié)與建議

凍干粉灌裝線的穩(wěn)定運行依賴于 “人、機(jī)、料、法、環(huán)" 五個要素的配合。為了進(jìn)一步提升生產(chǎn)質(zhì)量，建議：

1. 

強(qiáng)化培訓(xùn)： 定期組織操作人員進(jìn)行無菌操作技術(shù)和安全規(guī)范的再培訓(xùn)，并定期開展培養(yǎng)基模擬灌裝試驗（Media Fill），驗證無菌保證水平。

2. 

預(yù)防性維護(hù)： 建立完善的設(shè)備預(yù)防性維護(hù)計劃，減少生產(chǎn)過程中的突發(fā)故障。

3. 

持續(xù)改進(jìn)： 對生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的偏差進(jìn)行根本原因分析（RCA），并制定糾正與預(yù)防措施（CAPA），持續(xù)優(yōu)化工藝和流程。