目的對格列吡嗪緩釋微丸膠囊的處方和工藝進行考察，并考察其體外釋放度。方法以微丸成球性和釋放度作為考察指標，采用正交設計試驗優(yōu)化處方和工藝。結果格列吡嗪緩釋微丸膠囊的*處方為格列吡嗪5g,微晶纖維素（MCC）4.5g，乙基纖維素（EC）5g，羥丙甲纖維素K4M7g，*工藝以50%乙醇溶液作為黏合劑，采用擠出滾圓法制備微丸，35r/min滾圓10min，200r/min高速剪切5min；所制微丸圓整度好，平面臨界角12.4°，收率93.8%；釋藥行為符合一級釋藥方程，具有明顯的緩釋特征。結論格列吡嗪緩釋微丸膠囊具有良好的體外緩釋效果。

    關鍵詞：格列吡嗪；緩釋微丸膠囊；正交試驗；體外釋放度  

    服藥后1～3h達峰濃度，平均半衰期為2～4h，故本品的普通制劑一般需日服數(shù)次，病人往往漏服，影響療效。為了方便患者服藥并確保療效，我公司研制開發(fā)了緩釋制劑。格列吡嗪緩釋微丸膠囊吸收迅速，能夠很快的刺激胰島素分泌，使血糖迅速降低，而且作用持久，每天只需服用一次，治療效果優(yōu)于普通制劑，副作用更小，滿足了臨床治療的迫切需要。

    1 儀器與試藥

    儀器：Agileng液相色譜儀（美國安捷倫），AG245分析天平（METTLERTOLEDO），UV-1601紫外分光光度計（日本島津），ZRS-8G智能溶出實驗儀（天津大學無線電廠），GKF-2000充填機（德國BOSCH公司），擠出滾圓造粒機（上海華東理工大學化工機械研究所）。

    試藥：格列吡嗪原藥（威海迪泰制藥有限公司），羥丙甲纖維素K4M（上?？房?a title="公司" target="_blank" href="http://www.lesaines.com/company">公司），微晶纖維素（MCCPH101）（湖州展望），乙基纖維素（EC，上?？房?a title="公司" target="_blank" href="http://www.lesaines.com/company">公司）。

    2 方法與結果

    2.1 擠出滾圓造法制備微丸工藝簡介[1-3]

    擠出－滾圓造粒法制備工藝大致可分為四個步驟：①將原輔料與適量的粘合劑（如水、乙醇或水與乙醇混合溶液等）混合均勻；②混合均勻的物料經(jīng)擠出機擠成直徑相等的條狀；③條狀物料在滾圓機旋轉的摩擦盤中切斷為均勻的圓柱體，并在剪切力、離心力及微丸間相互作用等共同作用下逐漸將圓柱狀顆粒修整成大小規(guī)一、圓球度好的微丸④將所收得微丸進行干燥處理。

    2.2 格列吡嗪緩釋微丸膠囊制備

    制劑處方：格列吡嗪5g，微晶纖維素（MCC）4.5g，乙基纖維素（EC）5g，羥丙甲纖維素K4M7g，50%乙醇溶液適量。

    制備過程：采用擠出滾圓造粒機制備微丸。先將格列吡嗪與輔料粉碎，過80目篩。稱取處方量原料及輔料，混合均勻，加50%乙醇適量制成軟材，經(jīng)擠出篩板（孔徑0.8mm）擠成直徑相當?shù)募殫l狀，然后使條狀物料進滾圓機使之*滾圓，取出微丸，于60℃烘干3h左右，使水分含量控制在1%～4%，取18～24目的微丸。測定微丸的含量，確定膠囊的裝量，用充填機進行膠囊充填。

    2.3 釋放度測定方法

    取本品，照釋放度測定法[2005年版《中國藥典（二部）》附錄XD*法]采用溶出度測定法第三法的裝置，以0.5%十二烷基硫酸鈉溶液1000ml為溶劑[5]。照此方法，建立格列吡嗪微丸膠囊的體外釋放度測定法，照釋放度測定法[2005年版《中國藥典（二部）》附錄XD*法]，以0.5%十二烷基硫酸鈉溶液1000ml為溶劑，轉速為每分鐘50轉，依法操作，在2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24小時分別取溶液10ml濾過，并及時在操作容器中補充上述溶劑10ml；取續(xù)濾液，照分光光度法（2005年版《中國藥典（二部）》附錄ⅣA）在274nm的波長處分別測定吸收度；另精密稱取經(jīng)105℃干燥2小時的格列吡嗪對照品適量，加0.5%十二烷基硫酸鈉溶液加熱超聲處理溶解并定量稀釋成每1ml中含10μg的溶液，同法測定吸收度，并分別計算出在不同時間的釋放量。

    2.4 含量測定方法

    取本品20粒，精密稱定，研細、精密稱取適量（約相當于格列吡嗪10mg），置100ml量瓶中，加甲醇適量，振搖，置水浴上溫熱，使格列吡嗪溶解，放冷，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，棄去初濾液，精密量取續(xù)濾液5ml，置25ml量瓶中用甲醇稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法（中國藥典2000年版二部附錄ⅣＡ），在274nm波長處測定吸收度，按（C21H27N5O4S）的吸收系數(shù)（E|%|cm）為237計算即得。

    2.5 正交設計試驗

    根據(jù)相關文獻并結合本公司多年的生產(chǎn)實踐，按照正交試驗單因素考察原則，選用微晶纖維素（A）、乙基纖維素（B）、羥丙甲纖維素K4M（C）、滾圓時間（D）作為四個考察因素，每個因素取三個水平，進行四因素三水平正交設計試驗，選用L9（34）正交表安排試驗，以微丸成球性和釋放度作為考察指標[6]。

    釋放度評價指標：依據(jù)2005年版中國藥典（二部）附錄緩釋、控釋制劑的體外釋放度試驗可采用溶出儀進行，并將釋藥全過程的數(shù)據(jù)作累積釋放速率-時間的釋藥曲線圖，取樣點從釋藥速率-時間曲線圖中至少選出3個取樣點來反應藥物體外釋放度[6]。假如格列吡嗪緩釋微丸膠囊在4～24h內(nèi)第4、12、24小時3個時間呈一級釋放，則相應的累積釋放速率約為30%、50%、80%。假設第4、12小時兩個點的評分隨著累積釋放率與零級釋放狀態(tài)下相應累積釋放率的偏離而逐漸遞減，而24小時的累積釋放率必須大于80%，由此設定釋放度測定過程中第4小時累積釋放率（d30）評分X＝30-｜d30-30｜,第12小時累積釋放率（d50）評分Y＝50-｜d50-50｜，第24小時累積釋放率（d80）評分Z＝（d80-75），則綜合評分P＝X+Y+Z。以微丸成球性和釋放度作為考察指標，通過極差分析確定優(yōu)化處方組成和*制備工藝。

    微丸成球性采用綜合評價指標：L為18-24目微丸收率；Φ為平面臨界角，代表微丸圓整度，該角越小，微丸圓整度越好。

    由表中R值可以判斷，四個因素對試驗指標的影響程度大小的順序為：B＞D＞A＞C。

    由表3可知，B因素對試驗指標有顯著性影響，D因素次之，C因素無顯著性影響。結合表2的極差（R）分析，可以確定*處方組成為A2B2C3D2。即EC的用量對試驗影響zui大。所制格列吡嗪緩釋微丸膠囊的體外釋放曲線見圖1。

    將緩釋膠囊的體外釋放數(shù)據(jù)分別按零級、一級、Higuchi釋藥動力學方程進行處理，結果見表4。緩釋膠囊的體外釋藥行為符合一級動力學方程。

    2.5 回收率測定

    按處方量的80%、100%、120%分別稱取格列吡嗪原料藥，用PH＝7.4的磷酸鹽緩沖液稀釋，于274nm波長處測定吸收度，結果平均回收率為99.75％，RSD為0.21%。

    3 討論

    3.1 緩釋制劑的輔料

    緩釋制劑的輔料是調(diào)節(jié)藥物釋放速率的重要物質，它使制劑中的藥物釋放速率和釋放量達到緩釋制劑設計的要求。由于格列吡嗪在水中幾乎不溶，不適用于制成膜控型緩控制劑，故本試驗以MCC和EC制備混合材料骨架型微丸[7-9]。

    3.2 MCC在水中不溶，是形成骨架型微丸關鍵材料，其釋藥機理為：MCC在溶出介質中吸水膨脹，在微丸表面和內(nèi)部形成微孔，溶出介質滲入微丸，將內(nèi)部藥物溶解，使微球內(nèi)外表面產(chǎn)生濃度差，使藥物不斷擴散釋放。使用EC和羥丙甲纖維素K4M作為阻滯劑，可進一步降低釋藥速率，使其能夠在24小時內(nèi)持續(xù)釋藥。

    3.3 EC是常用的不溶性骨架型材料，可有效降低藥物的溶出速率，因此對于難溶性藥物，只要加入較少量的就可以顯著降低釋藥速率。以EC為骨架劑制備的緩釋微丸，其限速步驟是液體穿透故骨架，將藥液溶解，然后從骨架的溝槽中擴散，故其孔道為限速步驟。

    3.4 本實驗是采用擠出滾圓法制得微丸，是目前造粒較通用的方法：造粒速度快，效率高；微丸直徑有篩板孔徑?jīng)Q定，范圍廣泛，容易控制；粒徑分布范圍窄，微丸內(nèi)藥物含量均勻，圓度高，表面光滑，結構緊密不易破碎，流動性好。

    3.5 緩釋微丸的體外釋放符合一級釋藥方程。因微丸在釋藥初始階段，微丸中藥物溶解形成飽和溶液，以零級釋放；在釋放后期，藥物濃度達不到飽和狀態(tài)時，釋藥濃度下降，呈現(xiàn)一級動力學過程。

    4 結論

    本試驗采用擠出—滾圓法制備格列吡嗪緩釋微丸，選取50%的乙醇作為粘合劑，適當控制滾圓機的轉速和剪切速度，可以達到制備微丸的良好條件。以微丸成球性和釋放度作為考察指標，采用正交設計試驗法，對試驗結果進行分析，zui終得到比較成熟的工藝條件：格列吡嗪5g,微晶纖維素（MCC）4.5g，乙基纖維素（EC）5g，羥丙甲纖維素K4M7g，50％乙醇溶液適量，滾圓機時間為10分鐘。試驗中擠出機的孔板是可以更換的，并可以此來調(diào)整顆粒的粒徑，滿足不同的要求。（沙琦，溫利民，韋中雷 揚子江藥業(yè)集團，江蘇；劉瑞明 卡樂康公司，上海）

    參考文獻